Genomics in coronary artery disease: Past, present and future

The past three years has seen the completion of a series of genome-wide association studies designed to identify genetic variants associated with risk for coronary artery disease (CAD) or its related phenotype, myocardial infarction (MI). The first and most robust genetic risk variant is located on chromosome 9p21.3. A series of other loci, with less prevalence and smaller population-attributable risks, were described to associate with CAD/MI. However, these loci explain only a fraction of the heritable component of CAD/MI.A small fraction of these loci alter the function of genes known to be involved in atherogenesis and/or thrombosis. The rest do not appear to impart their risk via any known risk factors, implying yet unknown pathogenetic pathways. Moreover, many loci, including 9p21, are located in intergenic segments and elicit the phenotype by novel mechanisms whose elucidation will most likely unravel novel therapeutic targets. Future investigation will be focused on defining the underlying mechanism by which the phenotype is affected, the role of these genetic markers in standard risk prediction models and identification of further loci to explain the ‘missing heritability’.

Depuis trois ans, une série d’études d’association sur l’ensemble du génome, conçues pour repérer les variantes génétiques associées au risque de coronaropathie ou de son phénotype connexe, l’infarctus du myocarde, ont été menées à terme. La première variante de risque génétique, la plus robuste, se situe au chromosome 9p21.3. Une série d’autres locus, moins prévalents et dont les risques sont liés à de plus petites populations, ont été décrits afin de les associer à la coronaropathie et à l’infarctus du myocarde. Cependant, ces locus n’expliquent qu’une fraction de l’élément congénital de ces problèmes cardiaques.Une petite fraction de ces locus modifie la fonction des gènes qu’on sait participer à l’athérogenèse ou à la thrombose. Les autres ne semblent être conférés par des facteurs de risque connus, ce qui laisse supposer des voies pathogénétiques encore inconnues. De plus, de nombreux locus, y compris le locus 9p21, sont situés dans les segments intergéniques et élicitent le phénotype par des mécanismes novateurs dont l’élucidation permettra probablement de dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques.Les futures explorations porteront sur la définition des mécanismes sousjacents par lesquels le phénotype est touché, sur le rôle de ces marqueurs génétiques dans les modèles standards de prédiction du risque et sur le dépistage de nouveaux locus pour expliquer l’élément congénital inconnu.