Pathophysiogical and therapeutic progress in Friedreich ataxia

L'ataxie de Friedreich (FRDA) est la plus fréquente des ataxies récessives, mais est également une maladie pluri systémique souvent compliquée de la survenue d'un diabète ou d'une cardiomyopathie. Elle est liée à une expansion de triplets GAA dans le gène FXN, responsable d'une baisse du taux de frataxine, une protéine mitochondriale impliquée dans le transport du fer, la formation des noyaux Fe-S et la biogenèse des mitochondries. Différents modèles animaux ont été développés pour tenter de préciser la physiopathologie de la FRDA, dominée par le stress oxydatif. Les modèles knock-out pour la frataxine reproduisent les signes cliniques de la maladie, alors que les modèles reproduisant l'extension des triplets GAA n'ont qu'un phénotype incomplet. Les modèles les plus performants reposent actuellement sur les cultures de cellules pluripotentes (iPSC) issues de patients FRDA. Les neurones dérivés de ces iPSC présentent une maturation retardée et un potentiel de membrane mitochondrial bas, alors que les iPSC cardiomyocytes développent des lésions mitochondriales. Ces modèles sont indispensables pour tester les différentes approches thérapeutiques : chélateurs du fer, antioxydants et/ou stimulants de la biogenèse mitochondriale, modificateurs du taux de frataxine. Une stratégie prometteuse est l'utilisation d'inhibiteurs des histone-déacytélases agissant sur les expansions GAA pour restaurer le taux de frataxine.