Transgenic mouse models for Alzheimer's disease: the role of GSK-3β in combined amyloid and tau-pathology

Une meilleure description et compréhension des processus pathologiques dévastateurs pour le cerveau observés dans la maladie d'Alzheimer (MA) reste un objectif majeur de la biologie expérimentale. Notre approche du problème consiste en la création de différents types de souris transgéniques qui développent des signes de la MA. Dans la lignée de souris APP-V717, la progression d'un dépôt intracellulaire d'amyloïde vers la formation diffuse de plaques séniles et de dépôts vasculaires est précédée par des troubles précoces de cognition. Les souris Tau-P301L meurent de tauopathie avant l'âge d'un an avec dépôt de filaments intracellulaires. À l'âge de 14-17 mois, les souris transgéniques de la lignée APP-V717I × Tau-P301L présentent une pathologie de type MA associant des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires à la fois au niveau de l'hippocampe et au niveau du cortex. Les souris Tau-P301L meurent avant l'âge d'un an tandis que les souris transgéniques APP-V717 × Tau-P301L survivent plus longtemps, en corrélation avec une diminution de la tauopathie postérieure malgré une aggravation au niveau antérieur. De même les souris transgéniques Tau-P301L × GSK-3&bgr; survivent plus longtemps que les souris Tau-P301L, en corrélation avec une réduction de la tauopathie au niveau du tronc cérébral. Les souris Tau-P301L × GSK-3&bgr; présentent une tauopathie importante du tronc cérébral où presque tous les neurones sont pris dans des enchevêtrements neurofibrillaires sans qu'il y ait une hyper-phosphorylation du peptide tau. Ces données corroborent l'hypothèse que GSK-3&bgr; est le lien manquant entre les pathologies amyloïde et tau, et que GSK-3&bgr; joue un rôle prédominant dans la genèse de la MA.