The effects of antiepileptic inducers in neuropsychopharmacology, a neglected issue. Part II: Pharmacological issues and further understanding

The literature on inducers in epilepsy and bipolar disorder is seriously contaminated by false negative findings. Part II of this comprehensive review on antiepileptic drug (AED) inducers provides clinicians with further educational material about the complexity of interpreting AED drug–drug interactions.The basic pharmacology of induction is reviewed including the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes, the Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferases (UGTs), and P-glycoprotein (P-gp). CYP2B6 and CYP3A4 are very sensitive to induction. CYP1A2 is moderately sensitive while CYP2C9 and CYP2C19 are only mildly sensitive. CYP2D6 cannot be induced by medications. Induction of UGT and P-gp are poorly understood. The induction of metabolic enzymes such as CYPs and UGTs, and transporters such as P-gp, implies that the amount of these proteins increases when they are induced; this is almost always explained by increasing synthesis mediated by the so-called nuclear receptors (constitutive androstane, estrogen, glucocorticoid receptors and pregnane X receptors). Although part i provides correction factors for AEDs, extrapolation from an average to an individual patient may be influenced by administration route, absence of metabolic enzyme for genetic reasons, and presence of inhibitors or other inducers. AED pharmacodynamic DDIs may also be important. Six patients with extreme sensitivity to AED inductive effects are described.

ResumenLa literatura sobre los inductores en los casos de epilepsia y trastorno bipolar está contaminada por falsos negativos. Esta segunda parte de una amplia revisión sobre los fármacos antiepilépticos (FAE) aporta más material educativo a los clínicos acerca de la complejidad de interpretar las interacciones farmacológicas.Se revisa la farmacología básica de la inducción incluyendo los citocromos P450 (CYP), las enzimas de glucuronización (UGT) y la glucoproteína P (P-gp). CYP2B6 y CYP3A4 son muy sensibles a la inducción. CYP1A2 es moderadamente sensible. CYP2C9 y CYP2C19 son solo levemente sensibles. CYP2D6 no puede ser inducida por los fármacos. La inducción de las enzimas metabólicas, CYP o UGT, y los transportadores como la P-gp, se debe a un incremento de la síntesis de estas proteínas mediado por los denominados receptores nucleares (receptores constitutivo de androstano, de los estrógenos, de los glucocorticoides y de pregnano X). Aunque la primera parte de este trabajo describe los factores de corrección para los antiepilépticos inductores, la extrapolación de estos valores para un paciente promedio a un individuo concreto está influenciada por la ruta de administración, la carencia de la enzima metabólica debida a razones genéticas, y la presencia de inhibidores, u otros inductores. También pueden ser importantes las interacciones farmacológicas de los fármacos antiepilépticos al nivel de los mecanismos farmacodinámicos. Se describen 6 pacientes con una sensibilidad extrema a los inductores antiepilépticos.