MicroRNA-377 Mediates Cardiomyocyte Apoptosis Induced by Cyclosporin A

La cyclosporine A (CsA) est un immunosuppresseur puissant dont les applications cliniques contre les maladies auto-immunes et dans la prévention des rejets de greffe sont variées. Cependant, sa toxicité sur le foie, les reins et le cœur a limité son utilisation. Dans cette étude, nous avons examiné le mécanisme par lequel la CsA induisait l'apoptose des cardiomyocytes. Au moyen de l'analyse par microréseaux, nous avons observé que l'expression des micro-ARN (miARN)-377 était régulée par la CsA. La surexpression ectopique des miARN-377 menait à l'augmentation de l'apoptose des cardiomyocytes, comme en témoigne l'augmentation du nombre de cellules apoptotiques, l'augmentation des taux de protéines proapoptotiques, la diminution des taux de protéines antiapoptotiques et l'élévation de la voie d'activation des caspases. Nous avons également observé que l'apoptose induite par la CsA requérait les miARN-377, puisque l'inhibition de l'expression des miARN-377 réduisait nettement la capacité de la CsA à induire l'apoptose des cardiomyocytes. De plus, nous avons établi que le XIAP et le NRP2 sont des cibles directes des miARN-377. Les taux d'expression de ces 2 protéines antiapoptotiques étaient négativement régulés par les miARN-377, ainsi que par la CsA in vitro et in vivo. Nos données montrent que la CsA induisait l'apoptose des cardiomyocytes par l'axe des miARN-377-XIAP/NRP2.