Understanding Vascular Diseases: Lessons From Premature Aging Syndromes

Récemment, des examens tomodensitométriques de momies parmi les plus anciennes du monde ont révélé une prévalence élevée de calcification vasculaire, signe pathognomonique d'athérosclérose, ainsi qu'une corrélation avec l'âge estimé au décès. Comme les premières populations étaient peu exposées aux facteurs de risque métabolique des temps modernes, ces observations laissent supposer que les humains ont une prédisposition intrinsèque à l'athérosclérose qui serait dépendante de l'âge. Les syndromes de vieillissement prématuré sont des troubles génétiques extrêmement rares qui se caractérisent par des phénotypes cliniques semblables à ceux du vieillissement accéléré, notamment une athérosclérose grave, quoique ces phénotypes soient habituellement segmentaires. Par conséquent, une controverse persiste quant au degré de chevauchement entre les mécanismes moléculaires sous-jacents des syndromes de vieillissement prématuré et ceux du vieillissement physiologique. Le syndrome d'Hutchinson-Gilford (ou progeria) et le syndrome de Werner sont des syndromes de vieillissement prématuré dont les caractéristiques sont bien définies. Le syndrome d'Hutchinson-Gilford est attribuable à des mutations de type gain de fonction du gène LMNA qui donnent lieu à l'accumulation d'une protéine nucléaire mutante appelée « progérine » au niveau de la membrane nucléaire. À l'opposé, le syndrome de Werner est attribuable à des mutations de type perte de fonction de l'hélicase dépendante de l'ATP associée à ce syndrome (ou protéine WRN). Les cellules souches mésenchymateuses (CSM), qui peuvent se différencier en cellules vasculaires pour maintenir l'homéostasie vasculaire en réponse à une lésion, sont gravement touchées en présence de ces syndromes. D'un point de vue mécanistique, la structure de l'hétérochromatine est altérée par l'expression aberrante de progérine ou par la perte de protéine WRN dans les CSM, provoquant ainsi la sénescence prématurée et l'épuisement des CSM fonctionnelles en présence d'un syndrome de vieillissement prématuré. Fait surprenant, l'expression de progérine dans les cellules vasculaires ainsi qu'une diminution de l'expression de la protéine WRN dans les CSM ont aussi été observées chez des sujets d'âge avancé en bonne santé. L'étude de ces troubles génétiques rares pourrait jeter un précieux éclairage sur le développement des maladies vasculaires liées à l'âge dans la population générale.