The cellular and molecular defense mechanisms of the Candida yeasts against azole antifungal drugs

SummaryThe molecular mechanisms supporting resistance to azole antifungals have attracted a great interest during the last decades because of the emergence of clinical resistance to the treatment of fungal infections. The availability of genome sequencing data, of molecular biology tools, and of a large set of clinical and laboratory azole-resistant strains, made the yeasts Candida the biological material of choice to decipher azole resistance mechanisms. The yeast Candida albicans has several cellular ways to resist to azole drugs: decreased affinity of the target protein Erg11p for the drugs, increased biosynthesis of Erg11p, and efflux of the drugs outside the fungal cells. At the molecular level, two main mechanisms are operating: point mutation in the target gene or in transcriptional activator factors, eventually associated to a loss of heterozygosity, and gene duplication that results from the extraordinary plasticity of the genome. This review proposes to explore the different molecular strategies that are used by Candida yeasts to fight azole antifungals.

RésuméLes mécanismes moléculaires de résistance aux antifongiques azolés ont un grand intérêt au cours de ces dernières années à cause de l’émergence de résistances cliniques aux traitements des infections fongiques. La disponibilité des données sur du séquençage des génomes, d’outils moléculaires et d’abondantes séries de souches cliniques et de laboratoire azole-résistantes, ont fait des Candida un matériel biologique de choix pour élucider les mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. C. albicans possède différentes mécanismes cellulaires pour résister aux azolés : diminution de l’affinité de la cible protéique Erg11p pour les antifongiques, augmentation de la biosynthèse de la protéine Erg11p et efflux des antifongiques hors de la cellule. Au niveau moléculaire, deux mécanismes sont opérationnels : mutations ponctuelles du gène cible ou des facteurs activateurs de transcription, éventuellement associées à une perte de l’hétérozygotie, et duplication de gènes qui résulte de l’extraordinaire plasticité du génome. Cette revue propose d’explorer les différentes stratégies moléculaires utilisées par les Candida pour lutter contre les antifongiques azolés.