Interactions métaboliques des antifongiques azolés

RésuméLa classe des médicaments antifongiques azolés présente un risque élevé d’interactions médicamenteuses (IAM) d’origine pharmacocinétique métabolique qui s’exercent au niveau des cytochromes P450, les CYP 3A4 principalement ainsi que 2C19, et/ou qui portent sur le transporteur d’efflux de la glycoprotéine P (Pgp). Les azolés sont généralement utilisateurs de ce système pour leur métabolisme et peuvent donc faire l’objet de ces IAM eux-mêmes (rifampicine, antiprotéase). Mais en tant qu’inhibiteurs du CYP 3A4 qui intervient dans le métabolisme de nombreux autres médicaments, ils sont à l’origine d’IAM modérées à sévères sur différentes cibles, notamment les immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus) et du signal de prolifération (sirolimus et everolimus), les anticoagulants oraux et de nombreux autres. De mécanisme aujourd’hui connu, ces IAM sont prévisibles au plan qualitatif mais aussi au plan quantitatif et leur prise en charge, accessible à l’adaptation de dose, peut être corrigée et même anticipée. On observe une puissance d’IAM in vivo variable selon l’azolé (kéto- KTZ > itra- ITZ > vori- VRZ > posa- PSZ > fluconazole FCZ) et selon la cible (rapamycines > tacrolimus > ciclosporine). Une fois évalué, leur ordre de grandeur peut guider l’adaptation individualisée des traitements, sur la base d’un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) approprié s’appuyant sur la mesure des concentrations des médicaments impliqués. La mise en jeu de mécanismes intestinaux (CYP3A4 et Pgp) dans la production de ces IAM en modifie le développement selon la voie d’administration, la voie orale produisant des IAM d’intensité plus importante que par voie intraveineuse. De ce fait, une attention particulière et un réajustement adapté doivent être portés aussi bien aux relais entre substances qu’entre voies d’administration.

Azole antifungals are a therapeutic class known to have a high risk of drug-drug interactions (DDI), involving pharmacokinetic metabolic issues targeted on cytochromes P450 (3A4 and 2C19) and/or the efflux transport protein Pgp (glycoprotein P). Azoles are generally metabolised through these systems and may also be concerned by such DDI (rifampicin, protease inhibitors). But, as CYP3A4 inhibitors, an enzymatic metabolic pattern widely used by many drugs, azoles result in numerous moderate to severe DDI. Immunosuppressive drugs are especially concerned, i.e., tacrolimus and cyclosporine calcineurin inhibitors as well as everolimus and sirolimus proliferation signal inhibitors, oral anticoagulants and many others. The mechanism of these DDI is known, enabling us to predict both qualitative and quantitative aspects. The dosage should be adjusted very early as a corrective or preventive measure. DDI intensity decreases among azoles from ketoconazole (KTZ) to itraconazole (ITZ), voriconazole (VRZ), posaconazole (PSZ) and fluconazole (FCZ) and upon targets (rapamicin > tacrolimus > cyclosporine). The evaluation of their range magnitude helps individualize dose adjustment based on therapeutic drug monitoring (TDM) and on the concentration of the drugs concerned. The involvement of intestinal mechanisms (3A4, Pgp) in the development of such DDI influences the administration route. Expression is higher via the oral route than when the drug is administered intravenously. Indeed, particular attention should be paid to switching azoles and/or to changing the administration route.