کد مقاله | کد نشریه | سال انتشار | مقاله انگلیسی | نسخه تمام متن |
---|---|---|---|---|
10584681 | 981343 | 2013 | 11 صفحه PDF | دانلود رایگان |
عنوان انگلیسی مقاله ISI
Small-molecule inhibition of the uPAR·uPA interaction: Synthesis, biochemical, cellular, in vivo pharmacokinetics and efficacy studies in breast cancer metastasis
دانلود مقاله + سفارش ترجمه
دانلود مقاله ISI انگلیسی
رایگان برای ایرانیان
کلمات کلیدی
LARCFITCFAMDCMDMAPPDBMDA-MB-231PPIDEAE4-dimethylaminopyridineTHFCBBAUMCHRMSGPiuPARTBSTDCCuPAFBSSDSDMEMIACUCMMPnuclear magnetic resonance - رزونانس مغناطیسی هستهای3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide - 3- (4،5-dimethylthiazol-2-yl) -2،5-difenyltetrazolium bromide6-carboxyfluorescein - 6-کربوکسی فلوئورسینAUC - AUCBSA - BSACoomassie Brilliant Blue - Coomassie درخشان آبیDulbecco’s modified Eagle medium - Modified Eagle اصلاح شده DulbeccoMTT - MTTNOD/SCID - NOD / SCIDN,N′-dicyclohexylcarbodiimide - N، N'-dicyclohexylcarbodiimideTris-buffered saline and Tween 20 - Tris-buffered saline و Tween 20bovine serum albumin - آلبومین سرم گاوImmunoblot - ایمونوبولتProtein–protein interaction inhibitors - بازدارنده های متصل کننده پروتئین-پروتئینProtein Databank - بانک اطلاعاتی پروتئینTetrahydrofuran - تتراهیدروفورانNMR - تشدید مغناطیسی هستهای Protein–protein interaction - تعامل پروتئین-پروتئینIn vivo - درون تنی یا درونجانداریdiethylaminoethyl cellulose - دی اتیل آمینو اتیل سلولزDichloromethane - دیکلورمتانInstitutional Animal Care and Use Committee - سازمان مراقبت و مراقبت از حیواناتsodium dodecyl sulfate - سدیم دودسیل سولفاتCancer - سرطانBreast cancer - سرطان پستانfetal bovine serum - سرم جنین گاوSynthesis - سنتزhigh-resolution mass spectrometry - طیف سنجی جرمی با وضوح بالاVirtual screening - غربالگری مجازیpharmacokinetic - فارماکوکینتیکurokinase-type plasminogen activator - فعال کننده پلاسمینوژن نوع urokinasefluorescein isothiocyanate - فلوئورسین ایسوتیوسیاناتFibronectin - فیبرونکتینfluorescence polarization - قطبش فلورسانسmatrix metalloproteinase - ماتریکس متالوپروتئینازMetastasis - متاستاز area under the curve - منطقه تحت منحنیsuPAR - ناراحتhigh-performance liquid chromatography - کروماتوگرافی مایعی کاراHPLC - کروماتوگرافی مایعی کاراglycosylphosphatidylinositol - گلیکوزیل فسفاتیدیلینوزیتولUrokinase receptor - گیرنده یورکینازsoluble urokinase receptor - گیرنده یورکیناز محلول
موضوعات مرتبط
مهندسی و علوم پایه
شیمی
شیمی آلی
پیش نمایش صفحه اول مقاله
![عکس صفحه اول مقاله: Small-molecule inhibition of the uPAR·uPA interaction: Synthesis, biochemical, cellular, in vivo pharmacokinetics and efficacy studies in breast cancer metastasis Small-molecule inhibition of the uPAR·uPA interaction: Synthesis, biochemical, cellular, in vivo pharmacokinetics and efficacy studies in breast cancer metastasis](/preview/png/10584681.png)
چکیده انگلیسی
The uPAR·uPA protein-protein interaction (PPI) is involved in signaling and proteolytic events that promote tumor invasion and metastasis. A previous study had identified 4 (IPR-803) from computational screening of a commercial chemical library and shown that the compound inhibited uPAR·uPA PPI in competition biochemical assays and invasion cellular studies. Here, we synthesize 4 to evaluate in vivo pharmacokinetic (PK) and efficacy studies in a murine breast cancer metastasis model. First, we show, using fluorescence polarization and saturation transfer difference (STD) NMR, that 4 binds directly to uPAR with sub-micromolar affinity of 0.2 μM. We show that 4 blocks invasion of breast MDA-MB-231, and inhibits matrix metalloproteinase (MMP) breakdown of the extracellular matrix (ECM). Derivatives of 4 also inhibited MMP activity and blocked invasion in a concentration-dependent manner. Compound 4 also impaired MDA-MB-231 cell adhesion and migration. Extensive in vivo PK studies in NOD-SCID mice revealed a half-life of nearly 5 h and peak concentration of 5 μM. Similar levels of the inhibitor were detected in tumor tissue up to 10 h. Female NSG mice inoculated with highly malignant TMD-MDA-MB-231 in their mammary fat pads showed that 4 impaired metastasis to the lungs with only four of the treated mice showing severe or marked metastasis compared to ten for the untreated mice. Compound 4 is a promising template for the development of compounds with enhanced PK parameters and greater efficacy.
ناشر
Database: Elsevier - ScienceDirect (ساینس دایرکت)
Journal: Bioorganic & Medicinal Chemistry - Volume 21, Issue 7, 1 April 2013, Pages 2145-2155
Journal: Bioorganic & Medicinal Chemistry - Volume 21, Issue 7, 1 April 2013, Pages 2145-2155
نویسندگان
Timmy Mani, Fang Wang, William Eric Knabe, Anthony L. Sinn, May Khanna, Inha Jo, George E. Sandusky, George W. Jr., David R. Jones, Rajesh Khanna, Karen E. Pollok, Samy O. Meroueh,